生物仿制药近年来已经成为国内外制药界的热点领域，面对专利保护已经或即将到期的许多生物药以及庞大的市场，我国不少制药公司也磨拳插掌，准备大举进军生物仿制药市场。另外国内外媒体也已经有过有关生物仿制药的大量报道，一些国际大型生物公司和市场调研、咨询公司也发表了不少有关生物仿制药的白皮书或者专业报告，比较著名的、在业内有广泛影响的至少有：著名生物公司安进去年发表的“Biologics and biosimilars: an overview”（生物制品与生物仿制药概述）[1]，汤森路透公司今年４月份才出炉的”Anoutlook on US biosimilar competition”(美国生物仿制药竞争展望)[2]，在此顺便感谢汤森路透公司的宁笔先生（科学网博主）在第一时间与我分享该报告。生物仿制药的火爆，甚至促使有些出版公司还开办了一些专注于生物仿制药的同行评审专业期刊。尽管如此，我迄今还没有看到任何报道能够系统、全面、深入的介绍生物仿制药，所以我力图弥补这个遗憾。尽管我并不在生物仿制药领域工作，但是由于多种原因促使我对生物仿制药很感兴趣，经过挺长时间的阅读、准备和酝酿，现在终于正式开始写有关生物仿制药的系列博文，这也算是自己的一些学习心得和总结，本文为该系列第一部分，欢迎感兴趣的网友继续关注后续部分，更欢迎评论、批评指正。
下面回到本文的中心话题：何为生物仿制药？在介绍什么是生物仿制药之前，有必要先说说什么是生物药，什么是生物制药。尤其是生物制药(biopharm,biopharmaceutical)，这是一个非常令人混淆、迷惑的概念，咋一看，或者狭义的说，生物制药是指采用生物技术生产的生物制品（生物药），它的反义词是小分子、通过化学合成的化学药，所以两者的主要区别不是药品的分子量大小，比如现在的技术发展已经可以通过化学合成（自动化）的方式合成长达上百个氨基酸的多肽，分子量上万，但是这些药（无论是试验性还是临床用的）都算不上生物药，虽然多肽本身听起来是生物制品。所以，这个狭义的生物制药可以说大致等同于生物药。
但是，广义的生物制药的概念也包括化学药，这有多种原因导致生物制药概念的外延，一是由于有些药的特点决定的，比如基于ADC技术(Antibody-Drugconjugates, 抗体偶联药物)的药，这类药尽管归类于抗体药，但是显然不是纯粹的抗体，而是抗体或者抗体片段与化学药通过特别的接头(linker)嵌合而成，所以这类药更像生物药与化学药的结合体（对ADC药感兴趣的读者，可以点击参阅我的另一博文：2013年上半年美国FDA批准的新药），因此，从这个意义上说，生物药与化学药并无严格的界限。另外，几乎没有大型国际药企（尤其是top20）只做化学药的，越来越多的原来只做化学药的公司开始进军生物药领域。另外，生物药的重要性和在药品市场中的份额也逐年增大，市场经济的特点也决定更多的制药公司开始研发生物药。
临床应用的生物药可谓是多种多样，至少包括：疫苗（又包括预防性和治疗性）、血液及血液制品、基因治疗药（我国和欧洲均已有批准上市）、器官组织、细胞（如用于治疗的干细胞）以及重组治疗性蛋白。在生物药中，最为重要是治疗性蛋白，在欧盟和美国市场，有上百种各种蛋白质类的生物药获准临床使用，每年有上千亿美元的市场销售额其中包括全球第一个、美国FDA在1982年批准的Humulin（即在大肠杆菌合成的人胰岛素，用于治疗糖尿病），更多的、至少数以百计的蛋白类药物正在进行临床实验，以后会有更多的蛋白类药物获批上市。而对于蛋白药物而言，最重要的是抗体类药物，约占蛋白药一半的市场份额，所以，对于生物仿制药企业而言，要仿制的首要目标就是抗体药，对于抗体类药物，在本系列博文以后还会专文详谈。
治疗性蛋白类药物又多种多样，根据其药理活性可分为５类[3]：1)替换人体内缺失或者不正常的蛋白；２）增强人体内已经存在的信号通路；３）提供新的功能或者活性；４）干扰人体内的某种分子或者器官组织；５）输送其它化学药或者蛋白。而根据治疗性蛋白的分子类型又可分为：抗体药、Fc(抗体可结晶片段)融合蛋白、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生长因子、激素（荷尔蒙）、干扰素、白细胞介素，溶栓剂等等。
而对于生物仿制药的定义，各国并无统一的、标准的定义和看法，在我国，一提“仿制”两个字，往往意味着山寨、盗版、非法。而国际上的生物仿制药(biosimilar)却是对原研专利生物药在其专利失去的市场独占权法律保护后，进行的合法仿制。国际上，最为重要和有影响力的对生物仿制药的定义主要来自如下三个机构组织[1]。
第一：世卫组织(WHO): “Abiotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety andefficacy to an already licensed reference biotherapeutic product”。试译如下：和一种已经批准的参考生物治疗产品在质量、安全性和效力方面均相似的生物治疗产品。
第二：欧盟EMA: “A biologicalmedicine that is developed to be similar to an existing biological medicine(the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and anydifferences between it and its reference medicine will have been shown not toaffect safety or effectiveness. ”。试译如下：在研发的、与已经存在的生物药(即：参考药)类似的生物药。在批准时，该生物仿制药自身的可变性以及与参考药的任何不同之处均应被证明不影响仿制药的安全性和有效性。
第三：美国FDA: “A biologicalproduct that is highly similar to a U.S. licensed reference biological productnotwithstanding minor differences in clinically inactive components, and forwhich there are no clinically meaningful differences between the biologicalproduct and the reference product in terms of the safety, purity and potency ofthe product”. 试译如下：与一种美国批准的参考生物产品高度相似，尽管无活性组分有小的差异；和参考生物产品相比在安全性、纯度与效力方面在临床上没有显著差异。
尽管上述三种定义不尽相同，但是大同小异，并且都强调了生物仿制药的安全性的重要性，而这个安全性主要是指病人或健康受试者身上的临床安全表现，这也决定了，生物仿制药必须要有I-III期临床实验来证明与参考原研生物药相比有相似的安全性（当然还必须包括有效性等）。这也是生物仿制药和化学仿制药一大不同，对于两者的不同，下篇博文将详谈。
【参考文献：】
[1] Amgen, Biologics and biosimilars: an overview. 2012.
[2] A.BOURGOIN, B. NUSKEY, AN OUTLOOK ON US BIOSIMILAR COMPETITION. Thomson Reuters,2013.
[3] D.S.Dimitrov, Therapeutic proteins, Methods Mol Biol 899 (2012) 1-26.
